繼過去一年多大熱的抗體偶聯藥物（ADC）之后，近期兩起小核酸藥物領域的全球技術交易引起了行業極大的關注。

一則是，1月3日，瑞博生物宣布與德國勃林格殷格翰（BI）達成脂肪性肝炎（NASH）的小核酸創新療法相關合作，這筆交易的總金額超過20億美元。

其二是，在1月7日，諾華從舶望制藥引進了多款針對心血管疾病的小核酸藥物，首付款高達1.85億美元，總交易額更是達到41.65億美元的創紀錄數字。

2024年的第一周，國內兩單大額對外授權項目的達成，讓小核酸藥物瞬間站上行業風口。這兩筆交易實際上反映了中國企業在小核酸藥物這一新興領域已經處于全球創新的前沿。通俗的說，中國企業開發的小核酸藥物在創新性、研發進度和質量等方面已經達到了跨國公司認可的標準。

其中，舶望制藥成立時間不到3年，就拿下中國生物科技公司在小核酸領域最大海外授權合作，體現的是具備國際技術水平團隊的高效執行力。而瑞博生物作為中國本土小核酸藥物研發從零開始的拓荒者和引領者，在過去的17年厚積薄發，也進入了收獲期。

在喧囂的喝彩背后，有著時代機遇及政策環境，有著科學家們的創新創造力及拼搏精神，也離不開那些具備遠見及定力的醫藥投資人。

小核酸的本土“黃埔軍校”和海歸創業的先鋒力量

回顧過去，我們有必要詳細介紹一下其中一筆交易的主人公瑞博生物，作為行業拓荒者，也可以稱為中國小核酸行業的“黃埔軍校”。國內現有的小核酸藥物研發企業，估計有一半以上有瑞博培養出來的技術人員加盟，甚至不少企業的核心創始人也出自瑞博，包括炫景、大睿、時安、歐利等行業新秀。

瑞博成立于2007年，由北大分子醫學研究所教授、博士生導師、核酸技術研究室主任梁子才博士創辦。據悉，國內“小核酸”的命名詞匯也正是由梁子才教授提出。2006年，梁子才教授作為小核酸領域的研究人才被邀回國任職北大，并與當時國內北大藥學院的張禮和院士、南開大學的席真教授等倡導和推動中國小干擾核酸（siRNA）領域的研發。

他創辦了中國第一家小核酸新藥公司，在很長時間幾乎是孤獨前行，直到近幾年伴隨著海外小核酸產業成熟，國內才出現了大量小核酸新藥公司。瑞博的成立、發展與突破也代表了一部中國小核酸行業的發展史。

2008年，瑞博在昆山政府的支持下建立中國首個小核酸產業基地，并逐步通過人才引進和與國際領先公司的項目合作在昆山建立了符合國際標準的小核酸藥物中試生產平臺。2017年后，隨著小核酸產業的發展和關注度的提升，上海、嘉定、北京和天津等地也紛紛借鑒了瑞博和昆山的經驗，先后落地小核酸產業園。

由于此前小核酸領域的成藥大都在罕見病領域，市場想象空間不大。直到The Medicine Co.在2019年披露針對降血脂的慢性病市場的PCSK9 Inclisiran的III期積極臨床數據，行業天花板一下子打開了，也迅速推高了國內小核酸領域的投資熱度。過去幾年間，國內小核酸從業公司從寥寥可數達到數十家。政府、創業者、產業界、投資界共同結網組局，在很短時間內創造了一個相對完善成熟的技術支撐平臺及產業環境。

舶望制藥正是借助這一產業環境，依托自身努力，成就了新一代國內小核酸公司排頭兵的位置。公司主要創始人舒東旭和邵鵬程博士均來自國際小核酸藥物頭部企業Arrowhead，擁有多年產業及項目經驗，對底層技術開發有著深厚積累，帶動團隊的高效執行力及國際化視野，在一眾企業中脫穎而出。舶望和瑞博均開發了國際領先的小核酸藥物修飾和遞送技術平臺，共同向著具備全球影響力的小核酸新藥研發公司邁進。

為何小核酸遞送技術平臺如此關鍵？

一直以來，化學小分子藥物與生物抗體藥物構成了現代醫學療法的主要脈絡框架。這兩類藥物多以蛋白質為靶點，如激酶、受體、抗原等。但遺憾的是，超八成的致病蛋白始終難以找到靶點。

科學家們另辟蹊徑，提出新的“小核酸”藥物理念。由于蛋白質的合成必須經過轉錄和翻譯兩大過程，需要DNA,mRNA,tRNA等核酸物質。從理論上看，只要掌握致病蛋白的基因編碼mRNA鏈，通過沉默這段RNA序列，就有望阻止致病蛋白的形成，從而解決很多疑難雜癥。核心邏輯是：從蛋白層面向更深層次的核酸層面邁進，直接解決更本質的底層編碼問題。

因此，小核酸被看成是繼化學小分子藥物和生物抗體藥物后的創新藥3.0，未來或許能顛覆整個醫藥產業，誕生藥王級重磅產品。這也是“小核酸”被冠以“下一座待開采的金礦”的緣由。

但產品開發進展緩慢的難題就在于：核苷酸分子鏈條穩定性差，半衰期較短，容易發生降解；同時靶標作用的選擇性，可能會出現脫靶問題。為此業界提出了兩大解決方案：RNA的化學修飾和RNA的遞送系統。隨著相應技術的成熟，小核酸也因此迎來發展，2013年至今已有13款藥物上市。

如今，以瑞博團隊為代表的中國科學家們已經找到了一些藥物開發表現比較理想的藥物遞送系統，使得一些沒有標準療法的慢性病藥物可以被研發。可以說，制約小核酸發展的關鍵難題已得到基本解決。

瑞博、舶望背后的同路人

小核酸藥物出現大額國際技術授權，無疑是新藥領域當前資本寒冬中的一針強心劑。這對于企業和背后的投資人來說都是一個重要的里程碑。

在資本的助推下，瑞博從成立至今經歷了7輪融資，背后機構多達數十家，不乏國投創新、國風投、君聯、三一創新投資、磐霖、高瓴、中金等明星資本、地方國資以及實力雄厚的產業資本。

2021年成立的舶望同樣如此。3年內其發生3次融資，杏澤資本投了天使輪，正心谷資本、三一創新投資、金沙江、CPE源峰、道遠資本投了A輪，緊接著，三一創新投資又參與了A+輪投資。

不難發現，這兩個明星項目背后都有一個共同的投資人：三一創新投資。這不由讓我好奇，三一創新投資為什么能抓住小核酸領域的兩只產業龍頭？

官網介紹，三一創新投資成立于2018年，是一家專注于生物醫藥的風險投資機構，核心能力在于價值發現與項目孵化。目前三一創新投資已發起募集并管理著多支創業投資基金，由行業資深人士領導，已投資數十家生物技術公司。

小核酸藥物的發展并非一帆風順。三一創新投資合伙人王勖焜回憶，2019年中作為瑞博C1輪的領投方時，國內投資領域由于對行業認知還不完全清晰的情況下，能夠有信心進行前瞻性布局的投資人并不多。三一創新投資基于小核酸領域的長期積累的認知和行業趨勢判斷，對瑞博開展了詳盡的盡調，全面地了解瑞博具有自主知識產權的技術平臺，看好瑞博的技術路線與管線開發策略，堅定地投資了公司。半年后，就在瑞博C2輪階段，小核酸投資熱度就發生了巨大變化，包括高瓴、中金等在內的大牌基金開始紛紛搶份額。從投資遇冷到熱不過幾個月時間。

梁子才直言，三一創新投資進入以后，對瑞博的影響很大。“當時瑞博處在兩個變化之中，一是從生物技術公司向創新藥公司轉變，二是面向全球的品種和技術的發展，成為國際性的研發企業。這兩個階段正好一個是2018年，一個2022年，兩個相對的投資低谷，三一創新投資恰逢其時地出現了。”

“在瑞博轉型和發展過程中三一創新投資在多個方面給了瑞博非常大的支持和助力。”梁子才還表示，“如果要從所有人里面選一個最懂創新藥也最懂小核酸的機構，就是三一創新投資。”

在商務發展方面，三一創新投資也利用自身的資源和朋友圈助力瑞博的發展，包括使用創新模式開拓性的在天津投資一家服務瑞博商業化產品生產的小核酸藥物原料藥生產基地，積極為瑞博的技術平臺和品種對接國內外潛在合作方。可以說，瑞博在C輪融資后的一些關鍵性步驟背后都有三一創新投資的身影，三一創新投資在小核酸領域深耕，不僅僅是公司的股東、投資人，更是艱難前行的同路人。

另一件令我好奇的事是，也是在2021年，已經投了瑞博的三一創新投資為什么又連續投資舶望？這里面有一個背景是，三一創新投資在一年時間內連續兩次參與舶望A1、A2輪融資，并在一年后又參與舶望A+輪融資，先后連續三次下注的原因是什么？

三一創新投資給我的答案有三點。第一，小核酸藥物是個大賽道，市場容量大，能夠支撐不止一家優秀的小核酸公司。舶望雖然進入稍晚，但對小核酸技術和行業發展有深刻的理解。第二，創新的價值依賴于自主知識產權保護帶來的排他性。舶望小核酸藥物研發平臺的自主知識產權具有全球競爭力；開發的靶點和立項項目具有很大的全球市場價值。第三，也是最重要的一點，舶望舒東旭博士帶領的創始團隊執行力強，能夠堅定且快速地推進項目。

舒東旭博士與三一創新投資的相知相識也頗有伯樂與千里馬之感。“我們希望合作的投資機構最好能具備三點：第一是有認知，這意味著他能看懂你。第二是能長期陪伴。第三是能夠賦能。”舒東旭博士表示，三一創新投資就是這樣的機構。“三一創新投資帶來了很多行業和產業資源，比如與凱萊英集團的合作就是通過三一創新投資的關系建立的。”

在創新藥行業，一款藥物的推動其實是需要政府、創業者和產業界的多方群策群力共同推進的結果。

“我最近看到創新藥的臨床實驗已經有了非常大的改觀，在世界上的排名也到了前列，這實際上是不得了的，尤其考慮到創新藥開發是這么一個長線的工程，實際上你可以看到背后的資本的耐心。”梁子才教授表示，瑞博從成立到現在馬上就17年了，這后面其實體現了投資人的定力和國家鼓勵創新政策的扶持，才讓中國創新藥產業終于走到今天的地位。

挖掘下一個“藥王”

我國創新藥企在近年來頻現對國外企業的大額對外授權，為什么會在2023年進入一個高峰？

一方面，創新藥研發確實走到全球前沿了。“很多人不一定知道這一代的創新藥企業的管理團隊有多敬業，這有可能是全球最努力的的一群人。這也是為什么在不太久的時間里中國創新藥產業具有這么強的競爭力。”梁子才表示。

另一方面，這波小核酸的熱潮更是過去產業投資人“春種秋收”的一個體現。“2020年前后，資本投了很多錢，總會有跑出一些不錯的項目。”舒東旭博士認為，這些回報方式之一就是我們目前看到的產品技術出海的現象。

由于本土投資人已經陪伴創新藥企業走過了很長一段路，雙方也在互相學習與成長。對于投資機構而言，要挖掘下一個“藥王”，必須要學會尊重新藥研發的本質、成為有耐心的資本。

“創新藥產業是嚴格監管的產業，一期、二期、三期臨床，該做的你沒法跳著走。小核酸在超長效上有前所未有的優勢，這也是其成為創新藥第三次浪潮來臨的一個重要因素，但它在研發階段反而會延緩品種的研發，因為一個劑量管半年，三個劑量下去一年半年就過去了。”梁子才認為，這就使創業者和投資人的遠見和定力就顯得尤為重要。

國內資本雖然也在成長的過程中，總體上這樣有遠見有定力的資本并不多。三一創新投資能夠將此次兩筆合作的主角收入囊中絕非偶然。不僅僅是有足夠判斷力的體現，更是了解產業規律的體現。

追溯三一創新投資在小核酸領域的布局，除了投了瑞博和舶望，三一創新還孵化和投資了炫景、超聚，以及布局了可以提供專業化小核酸藥物評價服務的天津有濟醫藥。三一創新投資在小核酸的布局一直按照兩步棋走：

第一步是要解決中國從無到有的能力，需要有一批企業受到國際上的認可，拿下合作和授權，創造收入形成閉環。這里面誰率先做成就能成為行業第一波發展的龍頭，瑞博和舶望就是其中的代表。

第二步孵化和投資有潛力引領全球行業技術發展的原始創新型企業。這些企業基于原始創新構建技術平臺，最終希望能實現全球層面具有引領作用的技術創新與產品創新。炫景和超聚就是在這樣的策略下，三一創新投資和國內優秀的科學家共同孵化的生物技術公司。炫景專注于新靶點、新的遞送、新的核苷修飾開發小核酸藥物；超聚則是基于科學創始人對核酸化學和組裝的長期研究和深刻認知，針對核酸藥物領域的關鍵科學問題、技術問題，提供全新的解決思路和解決方案的創新技術平臺公司。有濟醫藥則是作為專注于臨床前和臨床生物樣本檢測的CRO，其中一個核心業務板塊為小核酸藥物研發生態提供底層的小核酸創新藥物成藥性評價服務。

三一創新投資踐行的就是“投早、投新、投準”這個樸素通行的投資理念，通過對產業的了解，將科學家、投資人、職業經理人“三位一體”有機融合，爭取陪伴中國自己的國際藥企成長壯大。

創新藥投資任重道遠，小核酸行業盡管迎來了爆發，但目前來看，僅僅只是中國搶灘下一個浪潮的開始。縱觀行業，小核酸領域的巨頭公司Ionis估值達到60-75億美元，另一家Alnylam估值約220-240億美元。Alnylam于2002年發力，中國2007年才入局，這里面仍然有5年的時間差，需要奮起直追。

從根本上來說，這些對外授權的項目拿到的僅是藥品價值的一小部分，是中國生物醫藥產業構建自己長遠的競爭力和真正的出海能力的起點。“全球醫藥市場非常大，目前中國實現的技術出海和品種出海是一個層次，商業出海實際上才是最后形成產業全球競爭力和大發展的根本。”梁子才稱。