2020年全球醫療與生命科技報告：盛筵開啟，以創新升級應對萬變挑戰
誘導性多能干細胞改造NK細胞療法（iPSC-NK）
2017年FDA接連批準Kymriah和Yescarta上市，開啟了以CAR-T為代表的細胞治療元年。2020年國內多家細胞治療公司迎來上市潮，包括傳奇生物、永泰生物、藥明巨諾，開啟了國內細胞治療密接資本的新篇章。
緊接著，2020年底細胞治療領域又吹響了NK細胞治療的沖鋒號，標志性事件出現在第62屆美國血液學年會（ASH2020）：專注于誘導性多能干細胞改造NK細胞療法（iPSC-NK）的美國生物技術公司Fate Therapeutics公布了兩款iPSC-NK細胞產品的早期臨床數據，其卓越的有效性和安全性令業內大受鼓舞，隨之Fate Therapeutics公司股價大漲近40%。
不僅如此，Fate Therapeutics基于與Janssen在2020年4月達成的一項全球合作協議，獲得5,000萬美金的預付款和5,000萬美金的股權投資，此外還有資格獲得高達30億美金的潛在里程碑付款。該交易入選2020年全球生物醫藥交易TOP10。
為什么iPSC-NK細胞療法會引起業界的巨大反響，它到底具備什么樣的技術優勢和臨床應用潛力？我們在對CAR-T細胞治療的理解基礎上，將從以下兩個維度對iPSC-NK進行簡明扼要地闡述分析：
為什么需要iPSC？
目前細胞治療主要基于自體治療，具有不能規模化、改造效率低、數量有限且細胞混合等局限性，因此在生產質控、臨床申報、安全性和成本控制等方面都遭遇了產業化挑戰。
目前相對理想的改良方式是依托于干細胞去獲得均一化的現貨型細胞產品。而在干細胞范疇內，相比較胚胎干細胞和成體干細胞，iPSC既不存在倫理問題又不存在來源局限，同時具備強分化和改造潛力，是最理想的干細胞可選技術手段。
為什么需要NK細胞？
目前細胞治療主要基于殺傷性T細胞，2020年12月發表在《Cell》期刊上的一項新的研究發現，殺傷性T細胞通常會留在血液中而不會進入器官和其他組織，這個發現一定程度上解釋了為什么CAR-T不能很好地對抗實體瘤，以及某些致病病毒（比如HIV和COVID-19）為什么可以依托血液以外的系統無限期躲避免疫細胞的攻擊。
而NK細胞是固有免疫的重要組成部分，是免疫系統的第一道防線，理論上不會導致移植物抗宿主病，是天然的現貨型候選產品；同時NK細胞可以第一時間在實體瘤微環境中發揮功能，是T細胞激活的引路人；更為重要的是，NK細胞通過CAR改造進行靶向和微調，無論在是腫瘤免疫領域還是在病毒傳染領域，都可以更精細地定義臨床適應癥，且不容易發生CAR-T遭遇的細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性等副作用。
俗話說“工欲善其事必先利其器”，用iPSC作為產業化的接口工具，用NK細胞作為臨床應用的接口工具，用CAR發揮基因工程的生物理論想象力，iPSC-(CAR)-NK應運而生，單個元素看都是歷史，合在一起看卻是未來。
例如，目前CAR-T細胞治療的出廠價是40-50萬美金，而按照Fate Therapeutics的當下技術可以實現每劑成本3,000美金，現貨型產品的出廠價僅為2-3萬美金，未來成本有進一步下降的空間。《Global Info Research》于2020年9月底發布最新NK細胞治療市場資訊，預測2025年該市場的規模為6.3億美金，2018-2025年復合增長率為16.4%，但該資訊并未來得及參考ASH2020在內的其他數據，未來市場有進一步增長的空間。姍姍而來卻蓬勃可期，未來細胞治療領域或將經歷一場深刻變革。
AI制藥
傳統制藥正面臨瓶頸。在早期研發方面，研發周期逐漸增長，創新藥研發總體成功率屢創新低，單個NME的平均投入自1995年的3億美元攀升至2020年的13億美元。在臨床開發方面，臨床招募效率低、難度大，成本高。
基于以上行業痛點，AI的介入似乎變得順理成章：
AI輔助有望憑借其更高維度的生物學理解發現新靶點，并進行高通量藥物篩選與優化以提高研發效率；
通過自動選擇，操作和分析，以及利用機器人云實驗室進行樣品分析，減少計劃實驗中的時間、金錢和不確定性；
針對難成藥靶點，利用強大算力、高效算法及高質量數據庫高效優化藥物分子。
在臨床試驗方面，AI技術的介入可以有效改善目前臨床試驗中諸多痛點：
通過打通患者電子健康記錄并從中提取病歷信息，為患者匹配合適的臨床試驗，降低招募資金成本與時間成本；
將真實世界及海量臨床試驗數據電子化并使用AI進行挖掘，制定效率更高且風險平衡的臨床試驗設計；
可被用到虛擬臨床試驗和生物標志物精準開發與新適應癥匹配；
也可助力上市后生命周期管理，延長專利保護和藥物生命周期。
從2016到2020年，AI制藥在全球范圍內，越來越受到行業關注，全球制藥企業也越來越參與到AI的應用和投資中。Global Data對全球156家樣本企業CEO的調查顯示，超過半數企業家認為未來兩年應對AI做重點的布局。
目前，全球主流藥企在AI藥物研發領域正通過對外合作/投資并購為主、內部自建團隊為輔的模式積極進行布局。僅在2020年就涌現了28筆新的合作交易，其中既包括Exscientia和Bayer長達3年，總價值近3億美金的合作，也包括阿斯利康在中國設立AI新藥研發中心在內的重點戰略部署。
回望國內，我們也欣喜地看到國內藥企和AI制藥企業在逐漸崛起。本土制藥企業既有聯手國際AI企業，也多有選擇本土企業進行合作。同時，部分AI制藥企業在2020年實現了突破，逐漸走向國際市場。晶泰科技在2020年先后和華東醫藥，思路迪，博騰藥業和PhoreMost達成合作，體現了其在AI制藥領域的領先地位。
此外，眾多科技企業也紛紛破圈布局AI制藥領域。他們在構建和集成超級平臺方面擁有成熟的專業知識，并逐漸將這方面的Know-how擴展到藥物研究領域：在國內，字節跳動成立ByteDance AI-lab、華為成立醫藥智能體、騰訊成立云深智藥、阿里巴巴的阿里云與全球健康藥物研發中心(GHDDI)合作開發AI藥物研發和大數據平臺、百度也成立了百圖生科。
而隨著數據的積累和技術的進步，越來越多的制藥企業開始布局管線開發，并且進入到臨床開發階段。截至2020年12月，在海內外融資總額排名前10的AI+新藥企業中，7家頭部企業或參與自研管線，或通過合資和向外授權等方式涉及管線開發。
雖然AI制藥如火如荼，但行業中一直有觀點對其真正價值持懷疑態度，比如認為Exscientia的DSP-1181僅僅是Haloperidol的類似物，而且Insilico的DDR1抑制劑也并非全新母核。
另外，盡管目前藥企開展的合作眾多，但真正公布數額的大額交易并不多，因此布局AI領域，可以理解為藥企在代價較小的前提下對新技術的一種嘗鮮。國內AI制藥的概念火熱，但AI制藥公司，除了晶泰科技、硅康醫藥和Insilico等頭部企業，其余眾多仍在科研機構中孵化，離真正商業化仍有距離。
總而言之，縱然AI制藥離真正撼動傳統研發路徑仍有距離，但結合其無以比擬的強大算力，以及在其他領域取得的突破，我們依然看好AI技術成為未來新藥開發中不可缺少的重要元素。
在新冠疫情暴發和全球大流行的極大刺激下，醫療與生命科技行業是2020年市場關注當仁不讓的焦點，其中IVD賽道也受到了資本市場的大力追捧。從一二級市場的交易情況來看，2020年IVD在資本市場瘋狂吸金，私募融資和IPO并駕齊驅，均創歷史新高。
據統計，2020年私募融資市場的IVD賽道的交易金額和交易數量，都達到了歷史頂峰。全年私募融資交易共114筆，同比增長近一倍；總交易金額超過40億美元，同比增長219%；單筆融資金額約3,500萬美元，同比增長66.7%。
按細分行業看，基因檢測的融資事件和融資額都遠遠領先，尤其腫瘤伴隨診斷、腫瘤早篩早診最受資本青睞。從融資企業看，頭部效應加劇凸顯。單筆融資金額超過1億美元的交易共有7筆，占了全年總融資金額的53%。其中華大智造摘得單筆交易金額的桂冠，融資金額超10億美元。
此外，隨著香港聯交所、科創板和創業板上市新規的推出、疫情驅動下企業業績的上漲以及資本市場對醫療板塊的關注，使得IVD在二級市場上的交易同樣火爆。2020年IVD行業共有8家企業上市，IPO募資總額超過13億美元，較2019年增長282%。其中腫瘤NGS檢測公司燃石醫學、泛生子相繼登陸納斯達克，成為中國腫瘤精準診療的一個重要里程碑；另外還有新冠概念股圣湘生物、東方生物、新產業以及萬泰生物的成功IPO，讓我們看到了行業蘊藏的巨大潛力與發展機遇。
行業井噴式的發展背后，有以下三大驅動力：
1.新冠大爆發，IVD全產業鏈彎道超車
在國內和全球新冠疫情防控的極大需求刺激下，IVD全產業鏈得到了快速發展。尤其是微生物檢測的相關領域，包括上游儀器和原料、中游檢測產品與解決方案、下游第三方檢測服務都成為了資本關注的熱點。
衛健委和國務院在過去一年中多次發文強調要加強基層醫院、疾控系統以及地區性生物安全檢測中心的核酸檢測能力，對基因擴增實驗室的建設提出了要求。短期內，這些政策利好基因檢測儀器及其配套設備廠商。長期來看，以基因檢測技術為核心的新型診斷產品將觸達更廣闊的基層患者。
國產IVD企業在疫情爆發初期就積極做出響應，爭分奪秒開發出新冠檢測產品賦能全球疫情防控，擴大了國內市場的版圖，也加快了海外市場的布局。戰疫第一線的華大“火眼”實驗室當仁不讓，全球六大洲均有覆蓋，已有58座火眼實驗室，分布近17個國家（地區），體現了“中國速度”。
圣湘、菲鵬等企業也步入了發展的快車道，“抗疫第一股”圣湘前三季度就實現營收36.05億元，同比增長13.8倍，凈利潤19.92億元，同比增長155倍。
新冠疫情讓病原微生物的檢測，無論在政府端、臨床端、產業端到普通大眾層面的關注達到了前所未有的高度。基于核酸的病原檢測，因其覆蓋病原廣泛、報告時間短、檢出率高的特點，在臨床診療中愈發顯示威力。
自2019年底領軍企業華大因源完成超5億人民幣的融資后，業界多家同類企業也在2020年相繼完成了超億元人民幣的融資。我們認為該行業會持續受到追捧，而其中有能力提供豐富完整的產品矩陣，并且能覆蓋“高-中-低”通量病原檢測需求的公司，將在競爭中獲勝。
第三方檢測機構也在這波浪潮中嶄露頭角。除了上市企業金域、迪安業績受到新冠檢測業務拉動，二級市場表現突出外；其他在防疫中起到重要作用的第三方檢驗機構，比如華銀和博奧晶典等，也完成了大額融資。
我們認為未來第三方檢驗將是提高基層醫療水平的重要力量，在“保基本，強基層”的指導方針下，此類企業將迎來更大的發展機會。
2.中美脫鉤，國產替代大勢所趨
國際格局撲朔迷離，整個經濟環境包括醫療行業的內循環和國產替代大潮已經來臨。一方面，國家加大在高端儀器研發上的人才培養、科研投入以及對“產學研”成果轉化的支持；另一方面，政策也對國產儀器的研發和上市給予鼓勵。
配合醫改和集采控費，具有性價比優勢的國產醫療產品可以下沉到基層場景，占據更大的市場份額。在國產替代的浪潮中，被“卡脖子“的儀器與原料生產企業將是兩大主力軍。
儀器企業中，典型的代表是在高端生命科學儀器領域扛起國產大旗的華大智造，受到了行業的熱切關注，并完成了創業界紀錄的超10億美元融資。
此外，國產PCR儀器全年有20,000臺銷售，包括上海宏石、杭州博日、西安天隆等，一機難求。
原料企業中，菲鵬、諾唯贊及康為世紀等都成功完成了大額融資。診斷原料的質量對診斷試劑、下游應用的性能表現都至關重要，而目前我們對海外巨頭企業（如羅氏診斷等）的上游產品依賴還比較強。
因此，我們期待國內企業能逐步打造完整的技術平臺，完善上游產品品類，打破國外企業在行業內的壟斷地位。
3. 創新驅動，腫瘤賽道依然是投資熱門
2020年IVD行業的融資交易中，腫瘤賽道的基因檢測，尤其伴隨診斷、早篩早診最受資本青睞。
隨著腫瘤創新藥研發不斷取得新突破，藥物研發過程中至關重要的腫瘤伴隨診斷企業的關注度持續提升：以臻和為代表的數家頭部企業，都在2020年完成了大額融資；亦有燃石、泛生子成功海外IPO發行，募集到數億美元資金。
賽道在資金、資產、渠道、人才等各方面都顯示了明顯的頭部效應。行業第二梯隊的企業，也可以通過深耕垂直領域、精細化運營的策略打差異化優勢，來占有一席之地。未來企業會向疾病全流程管理發展，產品的商業化能力、合規性以及與藥企的合作研發都將影響企業的行業地位。
國內資本市場也受美國同類公司（Grail, Exact Sciences, ArcherDx）產品進展以及融資收購熱潮的影響，給予了國內行業領軍企業更多的資金支持。如康立明及諾輝，均在2020年完成了數億元人民幣的融資。該行業目前處于高速發展的前期，隨著單癌種產品獲批，未來會向多癌癥，泛癌種早篩的方向發展。
“后基因組“時代已經來臨，新型診斷技術（包括新標志物、新檢測方法學及組合）將會給行業帶來翻天覆地的變革，診斷的應用場景也會從患者逐漸向健康人群前移，診療逐漸向健康管理發展。
在以蛋白質組與代謝組學、單細胞組學、納米孔測序技術為代表的新型檢測領域中，海外技術發展趨勢對國內企業有很強的引領作用。隨著海外同類企業產品成熟上市并在資本市場表現優異，國內企業也迎來新的機遇。未來多組學，多平臺結合大數據將賦能創新診斷，數字化醫療將是大勢所趨。
新冠疫情同樣也改變了國人的許多習慣和觀念，空前刺激了民族自信心，隨之而來，投資者對于高門檻新賽道的器械創業者信心倍增。加之科創板和港股18A章為一批小而美的器械企業打開了上市通道，在過去的2020年，器械賽道的估值邏輯和審美偏好發生了巨大的改變，不少投資同仁哀嘆“下不去手“，但另一些則感覺器械項目從未距離IPO如此之近。
本篇我們選取三個器械子賽道闡述2020年器械賽道的變化：醫療機器人、神經介入和結構化心臟病。
首先一起來看看這組歷史事件：
生產達芬奇的直觀公司Intuitive成立于1995年
世界上第一個經皮二尖瓣公司Evalve成立于1999年
世界上第一個主動脈瓣介入瓣膜公司Percutaneous Valve Technologies成立于1999年
世界上第一個機械螺旋取栓裝置公司Concentric Medical成立于1999年
……
最火熱的創新公司和技術產品都在西方世界的20多年前誕生，而2020年在中國一級市場受到熱捧的頭部器械公司，多成立于2010年后，甚至2015年之后。由此，2020年成為了行業轉折點，后發制人的中國創新和中國制造，終于在上述三個即使是全球領域也尚在摸索的賽道，取得了資方的信任和信心，加速前進。
醫療機器人
2020年中國私募市場產生了超過30起醫療機器人相關的融資事件，僅次于一貫穩居龍頭的器械子賽道心血管及心臟領域。眾多類別的醫療機器人也能滿足各個專業投資機構不同的投資偏好，包括偏好硬組織機器人取證的近期確定性、軟組織機器人的技術高門檻、服務機器人在疫情下切實的防感染應用場景，以及康復機器人已被老齡化的鄰國日本驗證剛需等。
達芬奇機器人的部分專利過期，天智航的資本盛宴，微創醫療機器人的30億人民幣A輪融資，跨國外企借助骨科機器人對沖耗材集采的風險，是刺激這一產業異軍突起的外部因素。而醫療機器人產業的真實大規模應用，還需等待5-10年內臨床醫生的親手驗證。
神經介入
忽如一夜春風來，在神經介入這個小小的賽道，近年來涌入了近30家創業公司，并且在2020年，超過15家進行了私募融資。缺血、出血、通路是大部分公司殊途同歸的產品線布局，區別在于工藝水平、臨床進展和取證速度。
此后，“螺螄殼里做道場”的神經介入耗材對于工藝、材質、力學等高平衡度的要求，恐怕是拿證之后如何取得臨床醫生信任得到廣泛應用的試金石。預期2021年，市場會看到近10家取栓支架獲證，資本的注意力逐漸轉向抽吸導管、密網支架，甚至回歸到彈簧圈。資本也逐漸默許過硬工藝也許來自于美國、日本、以色列，不再堅持必須本地自主原創。
結構性心臟病
啟明、沛嘉、心通的陸續IPO，普及了投資機構對于介入瓣膜的認知。2020年隨著主動脈瓣領域（TAVR）玩家日漸擁擠，行業高光打在了新的藍海領域——二尖瓣MV和三尖瓣TV修復與置換。
2020年1月30日，雅培的Tendyne二尖瓣置換系統CE獲批；2020年6月15日，雅培二尖瓣修復系統MitraClip中國獲批上市，全球二尖瓣領域的重磅產品逐步上市，點燃了中國資本追逐的熱情。其中，國內二尖瓣置換研發者（鈕脈、以心、健世、沛嘉），二尖瓣修復開發企業（德晉、捍宇、科凱、申淇、譜創）陸續登場，將中國與歐美市場的研發差距時間表縮短到5年以內，三尖瓣修復與置換相對處于更早期，僅健世與德晉啟動了臨床試驗。
在海內外多產品處于臨床的進展階段，國內品牌后發制人的優勢與生物制藥領域相似，同步海外結構性心臟病領域技術路線更趨明晰，除了常規國內趨近的主動脈瓣、二尖瓣介入術熱點外，三尖瓣介入、心臟輔助裝置等更吸引資本關注。雅培三尖瓣修復產品TriClip于2020年在歐洲上市，結合領域內的巨大患病人群，吸引更多資本流入。
歐美企業如雅培、愛德華、Trialign等均重點開發產品管線；心臟輔助裝置方面，美敦力的Heart Ware（2018年FDA獲批），雅培的HeartMate（2020年FDA獲批）帶動了資本的涌入，近日法國研發商CorWave宣布完成4,000萬美元C輪融資，以加速初始產品開發及開展人體臨床試驗。國內的同心、心擎、深圳核心等創業者都已進入初始融資階段，借鑒已有的歐美進展，我們能更多節省時間和人力成本，輔之臨床成本的優勢，未來中國制造彎道超車可期。
資本市場重燃戰火
2020年初的新冠疫情，對我國的衛生健康體系進行了一次前所未有的壓力測試。再一次凸顯了衛生健康行業重要性的同時，遠程、無接觸、診療全流程的增效提能等就診需求也成為了抗疫常態化后衛生體系的發展方向，互聯網醫療、智慧醫療行業等迎來變革性機會，相關企業也紛紛發力，成為科技“戰疫”先鋒。
二級市場上，京東健康(06618.HK)于2020年12月登陸港交所后與阿里健康(00241.HK)和平安好醫生(01833.HK)共同領跑互聯網醫療板塊，醫療大數據領域醫渡云(02158.HK)于2020年9月向港交所提交IPO申請并于2021年1月成功上市。人工智能領域中寒武紀(688256.SH)在2020年7月率先登陸后，云知聲、依圖科技、云從科技、云天勵飛、格靈深瞳5家AI公司也將IPO推進到實質性階段，其中云知聲和依圖科技均在智慧醫療行業有深度布局。
此外，2020年AI醫學影像及醫療大數據領域內多家頭部企業先后獲得大額交易融資，其中不少企業是未來兩年內登陸二級市場的預備重磅級選手。
2020年1月首張AI醫療NMPA三類證批出后，監管機構的審批流程明顯加速，2020年共批給科亞醫療、樂普醫療、安德醫智、Airdoc、硅基智能、數坤科技、推想科技、聯影智能及深睿醫療共9張三類證，點燃了資本市場對該賽道的熱情。多家頭部AI醫學影像公司均在2020年獲得大筆融資，其中科亞醫療、數坤科技與睿心智能等所在的AI醫學影像心血管細分賽道更是獲得廣泛關注，獲得了超過一半以上的融資金額。
2020年10月全國范圍內心血管支架進入集采目錄，集采后心血管支架價格暴跌超過90%，加速了院內心血管診療現狀的變革，醫院及醫生也將從過去依賴耗材，開始更為重視治療前的精準診斷，為功能學診斷血流儲備分數（FFR）的廣泛推廣帶來機會。
血流儲備分數（Fractional Flow Reserve）
中國心血管臨床操作中，是否需要放置冠脈支架通常通過冠脈造影術進行判斷：如果存在中重度冠脈狹窄，臨床醫生通常會選擇進行經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）并植入支架，而狹窄到底對遠端血流產生了多大影響（功能評價），該狹窄是否會造成心肌缺血則并不明確，可能會高估或低估病變嚴重程度。FFR作為一種功能學評價冠脈血流動力學的指標，通過測定冠脈狹窄處的壓力變化，已成為指導PCI術的公認指標，并在美國被寫入冠心病診療指南。
FFR可以分為基于壓力導絲或微導管的FFR測量（有創，更準確）和無創或微創的影像FFR測量。其中有創的基于壓力導絲的FFR測量主要為高值耗材類產品，過去由國外廠家如雅培、飛利浦等壟斷，2020年國產廠商北芯生命科技的FFR微導管獲得首張國產FFR的NMPA三類認證，為臨床醫生在進行FFR測量時提供了更多選擇。影像FFR可以進一步分為基于冠脈CTA的CTFFR、基于冠脈造影的QFR（也叫FFRAngio）和基于Ivus或OCT的UFR/OFR（也叫FFRIvus和FFROCT）。
CTFFR基于其無創性及較低的費用一直以來被科研界及臨床界反復研究，科亞醫療與數坤科技的CTFFR類產品，早前已被美國的同類產品（Heartflow）在多個國家廣泛推廣，臨床價值與商業價值均被驗證成功。此外，博動醫學影像、潤邁德等也拿到了基于血管造影類型FFR-angio產品的NMPA三類認證。
2021年我們預計將在FFR領域見到多家頭部企業的更大的發展。
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