中國創新藥出海，正如火如荼。

作為中國創新藥出海元年，2023年，我國多款創新藥成功闖關歐美、對外授權合作規模再創新高。醫藥魔方數據披露，截至2023年12月21日，2023年國內共發生了近70筆創新藥License-out（授權許可）交易，已披露交易總金額超350億美元。

2024年，創新藥license out以顯而易見的火爆程度在延續，從最新數據來看，交易勢頭比2023年更甚。據美柏資本數據顯示，2024年1月中國醫藥BD交易迎來開門紅，共計30筆；其中license out共計18筆，相較2023年1月的5起增長260%。

5月16日，國內創新藥大廠再傳出海捷訊。恒瑞醫藥宣布，將公司具有自主知識產權的GLP-1類創新藥組合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中華區以外的全球范圍內開發、生產和商業化的獨家權利有償許可給美國Hercules公司。首付款和近期里程碑付款占比近1.1億美元，含銷售分成的交易總價超60億美元。

作為國內創新藥出海的活躍分子，恒瑞醫藥近兩年BD動作不斷，2023年，從創新藥EZH2抑制劑SHR2554開啟2023年對外授權的首章，到與默克達成最高可達14億歐元的交易，恒瑞醫藥一年時間共達成5起海外BD授權，BD交易額超40億美元。

與此同時，license out已成為恒瑞醫藥出海的重要途徑。2023年10月一整月，恒瑞醫藥連續產生3筆license out授權交易，并首次與全球大型跨國企業牽手。

而此次“60億美元出海”引發外界熱烈討論的原因則在于，此次出海和以往的license out完全不同，同時恒瑞醫藥或在國內開創了全新的出海路徑。

恒瑞醫藥為何“獨辟蹊徑”？是否背后正在醞釀一盤“大棋”？

圖源：罐頭圖庫

01

入股Hercules

探索國內藥企出海新模式

此次出海，令外界熱議最多的便是恒瑞醫藥的交易模式。

Hercules是一家成立不足一月的美國生物醫藥公司。2024年5月，Hercules在美國特拉華州設立，著名投資機構貝恩資本生命科學基金聯合Atlas Ventures、RTW資本、Lyra資本聯合出資4億美元，投資方將負責Hercules的籌建及運營。

作為對外許可交易對價的一部分，恒瑞醫藥還將取得Hercules19.9%的股權，成為Hercules的股東之一。

“典型的spin-off模式，組局的成份更大。”多位醫藥行業投資人、企業人士給出了較為一致的評價。（注：spin-off是一種常見的企業分拆方式，一般指母公司將部分資產/負債轉移至新成立的公司，產生新的法律實體。過程中，母公司將其在子公司中擁有的全部股份按比例分配給公司的股東。）

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據悉，這種交易模式在海外MNC中不乏先例，但在國內確實是比較新的探索。恒瑞醫藥董事、首席戰略官江寧軍表示，與貝恩資本、Atlas Ventures、RTW資本、Lyra資本等頂尖投資基金合作對于恒瑞醫藥是一種新模式探索，有助于進一步拓寬恒瑞醫藥創新管線的國際化道路。

此外，對于恒瑞醫藥而言，這筆交易已經創造了價值。根據協議條款，恒瑞醫藥還將獲得首付款和近期里程碑總計1.1億美元，其中包括1億美元的首付款和完成技術轉移后的1000萬美元的近期里程碑付款。

接下來，基于HRS-7535臨床開發進度及FDA首次獲批上市，美國Hercules公司將向恒瑞支付累計不超過2億美元的臨床開發及監管里程碑款。基于GLP-1產品組合在許可區域實際年凈銷售額情況，美國Hercules公司將向恒瑞支付累計不超過57.25億美元的銷售里程碑款。

如此看來，這份構思精巧的買賣稱得上“劃算”。而背后的前瞻布局同樣令人期待其后續發展。

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前瞻布局GLP-1賽道

目光瞄準海外市場

關于為何選擇拆分資產，而非直接進行BD授權，恒瑞醫藥對外的解釋是：恒瑞將在新公司持股參與分成；也希望能夠借海外一線資本合力，在競爭激烈的GLP-1賽道中，謀求海外臨床開發巨額費用投入和未來收益的最大限度平衡。

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提到當前的GLP-1賽道，儼然一片紅海。

自GLP-1類藥物被發現具有降糖作用后，GLP-1靶點就一直牢牢占據著熱門賽道，尤其是司美格魯肽減肥適應癥獲批后，更是將GLP-1類藥物的研發熱度推到頂峰。當前全球GLP-1藥物市場已突破300億美元，預計2031年全球有望達1650億美元規模。

正是由于GLP-1市場潛力巨大，領域內玩家在構建競爭力方面也尤其用力。國際上，諾和諾德、禮來憑借先發優勢，已在GLP-1賽道。得益于減肥藥的提振，禮來和諾和諾德現在已經成為全球市值最高的兩家制藥公司。在禮來、諾和諾德的帶領下，全球臨床在研GLP-1藥物達200多款，其中近一半來自國內藥企。

據藥智數據顯示，截止2024年2月18日，全球GLP-1靶點在研管線有220項，涉及企業154家，涵蓋107個適應癥，2023年管線數量增加48項。

業內人士分析，當前GLP-1領域，或者說減肥藥賽道依舊存在巨大未被滿足的市場需求，大企業與MNC爭先恐后都在快速推進研發和商業化，時間就是金錢，恒瑞醫藥或許也是為了GLP-1產品組合未來在國際市場的研發、上市和商業化進行提前布局。

目前，恒瑞醫藥已有4款GLP-1產品在研，與信達生物（01801.HK）、華東醫藥（000963.SZ）等企業一道處于國產GLP-1新藥研發的第一梯隊。此次恒瑞醫藥授權的3款GLP-1相關產品均為自研，包括口服小分子GLP-1受體激動劑HRS-7535、GLP-1/GIP雙靶點藥物HRS9531，以及下一代長促胰島素產品HRS-4729，“是比較全面的產品組合”。其中，前兩款進入II- III期臨床，適應癥包括2型糖尿病和超重/肥胖，后一款仍處在臨床前開發階段。

HRS-7535片是恒瑞醫藥自主研發的一種新型口服小分子GLP-1R激動劑。目前，全球范圍內尚無口服小分子GLP-1R激動劑上市。

HRS9531注射液是恒瑞醫藥自主研制的靶向抑胃肽受體（GIPR）和GLP-1R的雙激動劑，用于治療2型糖尿病（T2DM）和減重。HRS9531片是以HRS9531為主要活性成分的具有全球自主知識產權的新型口服藥，全球范圍內尚無口服同類產品上市。

HRS-4729注射液為恒瑞醫藥自主研制的下一代腸促胰島素產品，預計可實現更好的減重效果和治療代謝功能障礙相關疾病等作用，目前全球范圍內尚無同類產品上市。

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創新藥“出海”進行時

當下，國內有多款創新藥正在排隊等待“闖關”歐美市場。

對外授權合作是一方面，例如恒瑞醫藥僅在2023年，就達成了總交易金額超40億美元的5項授權合作，其中獨家許可給德國默克的抗癌創新藥HRS-1167與SHR-A1904，交易總金額可超14億歐元。目前，在恒瑞醫藥實現的11項創新藥海外授權中，已有JAK1抑制劑SHR0302、TSLP單抗SHR-1905、GLP-1產品組合達成BD合作，涉及自身免疫、呼吸系統、代謝性疾病。

除了授權，2023年，中國創新藥在美國獲批上市的數量也達到近年之最。據德邦證券今年1月披露的數據，2019～2023年年末，中國累計有8款本土藥品獲美國FDA批準，2023年獲批數量達5款。

不過，創新藥海外上市的征途，也并非坦途。

同樣在本月，恒瑞醫藥收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關于卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請的完整回復信，FDA表示需要全面評估企業對生產場地檢查缺陷的答復。同時由于部分國家的旅行限制，FDA表示在審查周期內無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃臨床檢查。

恒瑞醫藥的這兩款藥物的中文商品名稱都有艾字，所以恒瑞醫藥稱其為“雙艾”組合療法。因為肝癌患者群體大，且申請上市的是一線治療方案，所以“雙艾”組合療法在美國的上市是恒瑞醫藥的工作重點。

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2023年1月，“雙艾”組合療法的上述適應癥在中國獲批。2023年10月，恒瑞醫藥把“雙艾”組合療法許可給韓國上市公司HLB的美國子公司Elevar Therapeutics，后者獲得“雙艾”組合療法用于治療肝癌適應癥除大中華區和韓國以外的全球范圍內開發和商業化權利。

據向業內人士了解，完整回復信也就是業內通常所說的CRL,FDA會在CRL中詳細說明可能存有的缺陷和風險，并提出建議方案，如果申請人能在規定時間內完成更改，CRL實際上并不影響最終批準。也就是說，此次恒瑞卡瑞利珠單抗的美國上市程序延遲了。之前君實生物的特瑞普利單抗闖關FDA，也得到過CRL,最終還是在去年十月獲批。

恒瑞醫藥表示，公司計劃積極與FDA保持密切溝通，并盡快重新提交上市申請，以期產品能夠盡快在美國獲批上市。

作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥表示堅定實施科技創新和國際化發展戰略，致力于推動醫藥創新成果惠及全球患者。目前，公司累計研發投入近400億元，已在國內上市16款創新藥、4款2類新藥，另有90多個自主創新產品正在臨床開發，近300項臨床試驗在國內外開展。