7月16日，F(xiàn)DA官網(wǎng)發(fā)布了對“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)的警告信。

這是FDA在2024年1月8日至1月16日對連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)黃河路38號制劑生產(chǎn)場地檢查結(jié)果的后續(xù)措施。就在6月初，恒瑞醫(yī)藥因此次檢查收到了FDA483表格，公司也曾對此作出過回應(yīng)。

值得注意的是，從公開信息來看，F(xiàn)DA并未向恒瑞醫(yī)藥下發(fā)進(jìn)口禁令。恒瑞醫(yī)藥也向外界表示，目前公司該場地的產(chǎn)品出口未受影響，本次警告信對公司其他生產(chǎn)場地?zé)o影響，目前公司出口美國的產(chǎn)品也未受影響。

圖源：罐頭圖庫

01

警告信中指出的問題

未影響藥品質(zhì)量安全

FDA警告信是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)出的一種警告通知，用于指導(dǎo)企業(yè)改正違規(guī)行為并確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。通常FDA檢查官員對醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證體系進(jìn)行現(xiàn)場檢查，并以483表的形式要求企業(yè)整改檢查中出現(xiàn)的問題。若回復(fù)中未滿足監(jiān)管所有要求，即發(fā)出警告信。

據(jù)悉，企業(yè)在收到警告信的15個(gè)工作日內(nèi)，需書面詳細(xì)回復(fù)FDA，提供公司為糾正和預(yù)防此類問題再次發(fā)生所采取的相應(yīng)措施。在企業(yè)完成整改后，F(xiàn)DA會(huì)開展針對公司整改措施的審評，在FDA認(rèn)為公司已解決了警告信中提及的相關(guān)問題之后，將關(guān)閉警告信。此外，F(xiàn)DA可能會(huì)對企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督和檢查，以確保問題得到妥善解決。

而此次恒瑞醫(yī)藥收到的FDA警告信主要被指出兩個(gè)缺陷：一是質(zhì)量控制部門在文檔的監(jiān)督和控制方面的履職不夠；二是設(shè)施設(shè)計(jì)不充分，用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的區(qū)域沒有足夠的防止污染或混淆的措施。

對于公眾關(guān)注的藥品質(zhì)量問題，恒瑞醫(yī)藥表示：公司已經(jīng)開展全面的調(diào)查評估，本次FDA警告信中指出的問題沒有影響到藥品質(zhì)量安全。公開信息也沒有顯示恒瑞收到了進(jìn)口禁令，說明FDA目前對于產(chǎn)品質(zhì)量并無明確擔(dān)憂。

圖源：罐頭圖庫

此外，此次檢查的生產(chǎn)場地共有12個(gè)仿制藥品種獲得FDA上市許可，均不是恒瑞主要產(chǎn)品。該場地2023年出口美國市場產(chǎn)品的收入為1240萬美元，占本公司2023年度營業(yè)收入比重約為0.39%；該場地2024年一季度出口美國市場的收入為393.88萬美元（未經(jīng)審計(jì)），占本公司當(dāng)期營業(yè)收入比重約為0.47%。

恒瑞醫(yī)藥稱，預(yù)計(jì)本次警告信對公司2024年業(yè)績不會(huì)產(chǎn)生重大影響。

02

全球首仿藥剛在美獲批上市

雖然FDA向恒瑞位于連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)黃河路38號的制劑生產(chǎn)場地下發(fā)了警告信，但并不代表FDA否定了恒瑞醫(yī)藥的質(zhì)控體系和研發(fā)生產(chǎn)能力。

7月2日，恒瑞醫(yī)藥連云港另一制劑生產(chǎn)場地的布比卡因脂質(zhì)體注射液ANDA獲得美國FDA批準(zhǔn)，是首家在美國獲得該品種仿制藥批準(zhǔn)的廠家。

來源：恒瑞醫(yī)藥公告

公告顯示，布比卡因是臨床上廣泛用于局部麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的酰胺類局部麻醉劑，其采用先進(jìn)的多囊脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)，具有良好的緩釋效果。

布比卡因脂質(zhì)體注射液最早由美國Pacira公司研制，2011年在美國獲批上市，商品名 Exparel，目前僅在美國和歐洲銷售，國內(nèi)尚未進(jìn)口。因其技術(shù)壁壘高，上市十余年無仿制產(chǎn)品成功上市，恒瑞的這款產(chǎn)品為全球首仿，有助于在未來增厚公司海外業(yè)績。

廣發(fā)證券也在其研報(bào)中表示，恒瑞醫(yī)藥布比卡因脂質(zhì)體在美獲批，國際化成果顯著。

恒瑞醫(yī)藥高端制劑海外出口成果不止于此。數(shù)據(jù)顯示，截至2023年底，公司產(chǎn)品已進(jìn)入超40個(gè)國家，在歐、美、日獲得包括注射劑、口服制劑和吸入性麻醉劑在內(nèi)的近20個(gè)注冊批件。2011年，公司抗腫瘤藥伊立替康注射液獲準(zhǔn)在美國上市，公司成為第一家注射劑獲準(zhǔn)在美上市的民族制藥企業(yè)。2017年，公司多西他賽注射液獲批在美國上市且被美國FDA指定為對照標(biāo)準(zhǔn)制劑（RS）。

除此之外，7月17日，恒瑞醫(yī)藥在其官微表示，恒瑞醫(yī)藥連云港原料藥分公司收到日本PMDA（日本藥品醫(yī)療器械局）簽發(fā)的鹽酸右美托咪定《醫(yī)藥品適合性調(diào)查結(jié)果通知書》，公司原料藥鹽酸右美托咪定順利通過PMDA的GMP符合性檢查。

日本GMP認(rèn)證是國際藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的權(quán)威認(rèn)證之一，檢查的特點(diǎn)是嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致，注重細(xì)節(jié)。2023年8月底，日本PMDA的兩位資質(zhì)檢查官對原料藥鹽酸右美托咪定開展了為期4天的GMP現(xiàn)場檢查，檢查范圍涉及公司的組織機(jī)構(gòu)及人員、設(shè)施設(shè)備及運(yùn)行管理、質(zhì)量管理體系、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理、QC實(shí)驗(yàn)室等各方面。恒瑞醫(yī)藥完善的質(zhì)量管理體系和健全的質(zhì)量管理制度獲得了檢查官的高度認(rèn)可。

圖源：罐頭圖庫

03

“模范生”為何突然栽跟頭？

出口經(jīng)驗(yàn)豐富的“模范生”為何這次還是收到警告信了？

從網(wǎng)上披露的信息來看，本次警告信涉及的是恒瑞國際化制劑生產(chǎn)基地下屬的建成時(shí)間最早的一個(gè)場地，啟用于1999年。2010年首次接受FDA檢查，后續(xù)分別于2012年、2014年、2016年和2018年接受過FDA的GMP現(xiàn)場檢查，5次均順利通過，其中2次為零缺陷。至今該場地已有12個(gè)仿制藥品種獲FDA上市許可。

如果僅從過往的檢查數(shù)據(jù)來看，該場地質(zhì)量管理應(yīng)該說做得還不錯(cuò)。這次之所以被FDA簽發(fā)警告信，從公開的信息仔細(xì)分析，很大可能與該場地使用年限較久有一定關(guān)聯(lián)，如設(shè)施設(shè)計(jì)不適當(dāng)，A級和B級分類區(qū)域之間的物理隔離不充分等。

1999年距今已有25年的時(shí)間，隨著時(shí)間的推移，該場地的車間設(shè)計(jì)、設(shè)備設(shè)施等是否及時(shí)對照相應(yīng)的最新法規(guī)進(jìn)行了評估？從此次警告信全文來看，F(xiàn)DA事實(shí)上并沒有否認(rèn)恒瑞的整改方向，文中大多是指出恒瑞要進(jìn)一步完善對改進(jìn)計(jì)劃的評估，并給出了具體的指導(dǎo)建議。這也可以視為FDA官方向企業(yè)提出了更高的標(biāo)準(zhǔn)和更嚴(yán)格的要求，可能也是恒瑞得到警告信的原因。

圖源：罐頭圖庫

對于此次警告信，恒瑞醫(yī)藥做出回應(yīng)：公司始終將患者安全放在首位，高度重視藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在檢查中提出的意見。針對FDA在本次警告信中提出的改進(jìn)建議，公司將積極組織內(nèi)外專家及第三方咨詢機(jī)構(gòu)落實(shí)相關(guān)建議，并與FDA保持密切溝通，爭取盡快關(guān)閉警告信。